純水設備中 測取TOC使用的儀器的使用
在許多驗收方法都可測取高純化水中的TOC。所有驗收方法都有相同的基本操作法、徹底氧化CO2的有機分子和測取該CO2。
根據(jù)上述概念，市場上供給的各種儀器都可使用三種基本方法，采用徹底氧化二氧化碳（CO2）中的有機分子，并測取CO2中的碳含量來測取水樣品的有機碳。TOC分析儀不同組合中，通常使用4種氧化法和4種CO2測量法。預計總碳（TC）量可包括溶解的CO2產(chǎn)生的無機碳和必須從TC中減去的碳酸氫鹽，以便在樣品中產(chǎn)生總有機碳。而有些TOC分析儀采用先酸化樣品，然后去除氣體或真空排除CO2后再去除無機碳（IC）。制藥水中的IC含量一般非常低，所以通常無需采用IC清除工藝。
TOC分析儀型號
? 試驗室分析儀
? 進水管路分析儀
? 進水管路中能工作的試驗室分析儀
USP驗收測量TOC業(yè)已證明成熟技術時，一般應用試驗室質(zhì)量控制使用操作步驟。當上述技術在試驗室為普通技術時，則對管路TOC應用要作異常限制。TOC分析儀必須：
? 保持校準良好，以保證測取可靠的、連貫的讀數(shù)。
? 定期檢查“適用性”
? 標準化
? 可在進水或出水管路中使用
? 若裝在進水管路中，分析儀必須反映使用的水質(zhì)量
超出偏差
超出讀數(shù)可視為上述類型有機污染的直接結果。由于外部電干擾等，亦可發(fā)生測試信號。所有測試信號都必須識別，并正式加以說明。
必須提供處理超范圍測試信號的操作步驟。而操作步驟應闡述連續(xù)驗收讀數(shù)后發(fā)生的短時測試峰信號，之后為類似驗收讀數(shù)，尤其在進水管路中使用時。操作步驟應列出潛在干擾源，若測試信號在若干驗收讀數(shù)前和后發(fā)生，則允許驗收這種測試信號，無需再作調(diào)查。
使用進水管路中批抽樣系統(tǒng)時，若將樣品分析時間延長至30或60分，而不用較短的分析時間，則可將未說明的測試信號減至最低限度。本技術能在較長時間內(nèi)測量更多的樣品，然后在延長時間內(nèi)按照統(tǒng)計分析給出記錄結果。
表2－1 進水管路與出水管路TOC監(jiān)測比較
進水管路 出水管路
特性 監(jiān)控器應包括內(nèi)裝警報器，并將“超技術范圍”偏差編程序。本監(jiān)控器應采用常規(guī)極限響應法，并作適用性試驗。 試驗室儀器應能測取堅硬的氧化物含量，并應包括自動出水管路樣品輸入系統(tǒng)處理大量的定時采集樣品。為此，需采用大量供給的清潔聚合物基樣品容器。試驗室儀器將需要試劑和控制氣體。
安裝費 根據(jù)上述特性，并安裝單機組，費用居中。若安裝多機組，則費用居高。 根據(jù)上述特性，費用居高。
運行費 費用低至高，這取決于儀器適用性和極限響應試驗的能力以及安裝的儀器數(shù)量。 費用高
建議試驗頻次 4～48次/日
建議頻次根據(jù)儀器趨向特殊要求或“超技術規(guī)范”偏差有關要求以及隨后的調(diào)查。請參見“特殊要求”章節(jié)。 1次/班
適用性和極限響應試驗頻次 按照文件記載 1次/班
2?2?6 USP23微生物的內(nèi)毒素試驗
微生物污垢和內(nèi)毒素傳統(tǒng)方法是在水系統(tǒng)使用點取樣試驗。
USP24在這方面尚無變化。
2?2?7 USP23 PH測試
需用符合USP24PH極限值的試驗水，該水為第3級出水管路導電率試驗的部分（PH值必須確認在5～7范圍內(nèi)）。試驗可使用校準的出水管路中的儀表。必須使用已知PH值溶液，其值的范圍為5～7的溶液進行校準。校準頻次應保證保持精度等級。關于方法和頻次的特殊建議，請求助生產(chǎn)廠。
2?2?8 驗證的備用儀表
當作出有關驗證的類型、地點和范圍的決定時，不應排除監(jiān)測儀的故障。因為必須從驗收極限值中調(diào)查每個偏差，所以，應當與校準的試驗室儀器一并補充進水管路儀表作為備用儀表。驗證應包括出水管路方式運行，這可當作進水管路儀器的補充或替換方法。出水管路試驗室試驗亦應包括保持校準良好的備用儀器，以防萬一主機組發(fā)生故障。
2?3制藥用水質(zhì)量技術要求
2?3?1規(guī)定水的質(zhì)量
任何制藥過程供給的水的質(zhì)量，都必須符合最終產(chǎn)品所需的質(zhì)量。這不足以詳細說明符合USP中概述的兩種制藥用水的技術要求的水質(zhì)量。兩種水是指USP純化水和WFI，這是最低標準。如需用更高的技術要求，這取決于產(chǎn)品的預定用途和生產(chǎn)生品使用的工藝。按照成品所需的質(zhì)量，制訂水質(zhì)量技術要求的邏輯性，這是每家藥品生產(chǎn)廠的責任。
制藥用水的用途可分類為：
? 劑型生產(chǎn)過程中的配料
? 活性制藥配料（API）過程中配料（API術語可與BPC即化學原料藥通用。）
? 設備清潔或沖洗
劑型配料使用的水必須是USP專門規(guī)定的，并且必須按技術要求生產(chǎn)。對可能影響藥品最終特性的各種臨界工藝參數(shù)，需有控制論據(jù)。關于注射用藥生產(chǎn)、某些眼藥和某些吸入劑，預期應使用USP WFI水。
USP純化水和WFI制藥用水的專門規(guī)定生產(chǎn)、加工或制藥工作配制中使用的水的基本要求。
關于制藥用水無要求的某些應用方面，生產(chǎn)廠可制訂相當于USP－WFI或純化水的質(zhì)量技術要求，具體制訂取決于特殊用途。
API’s生產(chǎn)中作配料（無菌散裝除外）或者清洗或沖洗循環(huán)作清洗溶劑使用的水技術要求，必須由生產(chǎn)廠確定。在有些情況下，可使用“飲用水”，或者可制訂某些化學藥品或微生物或內(nèi)毒素質(zhì)量規(guī)范，或者可使用一種制藥用水。本技術要求應按照成品藥污垢的潛力。如取得質(zhì)保部門批準，必須作出水用途的決定。
如理由正當，在制藥操作中，包括生產(chǎn)設備清洗/清潔和沖洗、試驗室用途和生產(chǎn)中配料或配制散裝活性制藥配料，都可使用非制藥用水（包括“飲用水”）。不過，制藥用水必須與制備（作配料）制藥劑型一并使用。關于制藥和非制藥用水，生產(chǎn)廠必須按照FDA“高純化水系統(tǒng)檢驗指南”制訂適用的微生物質(zhì)量技術規(guī)范。對于非無菌制藥藥品，應按照藥品的用途、藥品的性質(zhì)和對使用者的潛在危害評價細菌的意義。因此，盼望生產(chǎn)廠制訂使用制藥用水類型有關的細菌數(shù)目的細菌警戒和作用等級。該等級必須符合所討論的系統(tǒng)工藝要求和歷史記錄。美國藥典規(guī)定：通?？紤]允許使用的作用等級飲用水為500CFU/ml、純化水為100CFU/ml和WFI為10CFU/100ml，并且可以根據(jù)水的用途規(guī)定得更嚴格。后面還要討論微生物系統(tǒng)設計設想（見第8章）。
用戶應考慮制藥用水中的細菌會否危害藥品儲藏或藥品的穩(wěn)定性，或者制藥用水可否與病原菌或內(nèi)毒素一起毒害藥品。所以，必須定義符合生產(chǎn)藥品要求的專用微生物目標和標準。供水系統(tǒng)必須符合上述目標，并必須制訂和履行監(jiān)測計劃，其目的是用文件證明上述標準是始終符合的。
供水系統(tǒng)設計涉及的工程師必須了解使用點供水中的化學藥品和微生物的品質(zhì)屬性。
制藥用水和蒸汽的最終質(zhì)量，由生產(chǎn)工藝和成品、供水的質(zhì)量、預處理和最終處理分系統(tǒng)、貯水/配水系統(tǒng)設計的操作/維修步驟確定。應當努力謀求專家的QA忠告，以便對這一重要領域給予更詳細的意見。
2?4臨界工藝參數(shù)
臨界參數(shù)定義為在處理階段時或處理階段后直接影響水質(zhì)量的參數(shù)。例如：熱消毒循環(huán)的水溫對水質(zhì)有直接影響。
關于化學制劑的純度，可以在每個關鍵工序或其后監(jiān)測品質(zhì)屬性，并可直接確認該工序的本身特性。由于微生物品質(zhì)無法實時直接監(jiān)測，所以控制微生物生長所用的參數(shù)通常（取決于系統(tǒng)）認為是至關重要的，諸如溫度、UV強度、臭氧濃度、循環(huán)速率、消毒步驟、正壓力等等。
關于生產(chǎn)制藥水的系統(tǒng)，正式專題篇目（包括生物含量和內(nèi)毒素）中規(guī)定的特性構成臨界屬性。精密儀表系指測取臨界屬性或參數(shù)的儀表。
2?5符合GMP問題
達到管理要求問題，主要是制訂一個合適的技術規(guī)范，并用有效的、合適的方法驗證/記錄達到了這些技術規(guī)范要求。諸如安裝質(zhì)量、抽樣和試驗步驟、操作和維修步驟、保存記錄等等問題，其重要性常常比純化/分配水所選擇的特殊工藝還要大。
預計使微生物問題更嚴重的基本條件，一般包括系統(tǒng)設計條件，諸如滯止條件、低流率區(qū)域、供水質(zhì)量差等等。
采取減輕上述問題的措施包括：
? 連續(xù)不斷湍流
? 升高或降低溫度
? 表面光滑、清潔，盡量減少培養(yǎng)基累積
? 經(jīng)常排水、沖洗或消毒
? 淹沒配水環(huán)（保持配水環(huán)正壓）
? 正確設計、安裝和保養(yǎng)系統(tǒng)
當化學藥品品質(zhì)控制重要時，制藥用水系統(tǒng)的主要挑戰(zhàn)是保持微生物質(zhì)量。制藥工業(yè)和管理機構都認識到防止微生物生長保持連續(xù)不斷再循環(huán)系統(tǒng)高溫（65℃～80℃）的有效性。蒸餾法取得成功的歷史悠久，并且有完好的文件記錄，但是，并不是生產(chǎn)內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的用水所考慮的唯一技術。反滲透法是USP接受的用于WFI的另一種唯一技術。目前，已成功使用超濾法生產(chǎn)嚴格的內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的滿足WFI屬性的用水，但是，無法按規(guī)程生產(chǎn)制藥用水等級的WFI。
因為影響系統(tǒng)中任一單元運行的設計和操作因素會影響整個系統(tǒng)，所以，必須整體考慮制藥用蒸汽和水的每個處理系統(tǒng)。為此，判定進入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)的制藥用水或蒸汽的質(zhì)量參數(shù)是非常有用的。隨著每一工序漸進，應增進水的質(zhì)量。增進一種質(zhì)量屬性（例如導電性、塵粒含量或顏色）的措施，并非一定會增進另一種質(zhì)量屬性（例如微生物數(shù)目）。
2?6設計范圍與工作范圍
本指南承認在“設計范圍”與“工作范圍”之間有區(qū)別，并且承認該區(qū)別對驗證和設施系統(tǒng)的運行的影響。這些標準定義為：
設計范圍：系指設計師當作確定設計水系統(tǒng)特性要求的基礎而使用的規(guī)定范圍或控制變數(shù)的精度。
允許工作范圍：系指能生產(chǎn)合格的藥品用水中經(jīng)驗證的臨界參數(shù)的范圍。
正常工作范圍：系指在正常操作時，由生產(chǎn)廠可按參數(shù)（即：導電性）的期望驗收值選用的范圍。該范圍必須在允許的工作范圍內(nèi)。
a） 若水或蒸汽系統(tǒng)符合全部所述的設計條件，那么，從GMP觀點看，系統(tǒng)運行是否合格，這取決于允許工作范圍內(nèi)運行。
b） 制藥用水生產(chǎn)系統(tǒng)的性能標準可以要求成品水質(zhì)量導電率為0.5μs/cm（2莫姆/cm）或按設計條件更好。不過，該制藥用水的允許工作范圍可以允許生產(chǎn)導電率為1.3μs/cm（0.77莫姆/cm）或更好的優(yōu)質(zhì)水。生產(chǎn)水的正常工作范圍最后由生產(chǎn)廠以導電值約1.0μs/cm（1.0莫姆/cm）或更好的值確定，以便給操作提供舒適的環(huán)境。
c） 正常工作范圍不得超過制藥用水的允許工作范圍。設計條件選擇應反映GEP。
d） 對生產(chǎn)廠來講，與正常工作范圍同時采用報警和作用極限概念，這也是很好的做法。報警和作用極限應依據(jù)系統(tǒng)的實際能力。報警極限以正常工作經(jīng)驗為基礎，并在達到作用極限前采取糾正措施，這定義為通過產(chǎn)品驗收標準制訂的工藝條件。作用極限偏差必須當作批記錄的一部分保存，因為該偏差代表離經(jīng)驗證的參數(shù)的偏差。純水設備， 無錫純水設備,無錫水處理設備，無錫去離子水設備, 醫(yī)用GMP純化水設備。
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