新版藥典三個(gè)微生物相關(guān)指導(dǎo)原則與15版相比有這些變化
9203 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則
9204 微生物鑒定指導(dǎo)原則
9205 藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室微生物監(jiān)測和控制指導(dǎo)原則
說明：2015：為2015版刪除部分 2020：為2020版新增或修改部分
9203 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則
藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)藥品微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制。涉及生物安全的操作，應(yīng)符合相應(yīng)國家、行業(yè)、地方的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定等。藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則包括以下幾個(gè)方面：人員、培養(yǎng)基、試劑、菌種、設(shè)施和環(huán)境條件、設(shè)備、樣品、檢驗(yàn)方法、污染廢棄物處理、檢測結(jié)果質(zhì)量有效性的保證和檢測過程質(zhì)量控制、實(shí)驗(yàn)記錄、結(jié)果的判斷和檢測報(bào)告、文件等。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)設(shè)置質(zhì)量負(fù)責(zé)人、技術(shù)管理者、檢驗(yàn)人員、生物安全責(zé)任人、生物安全監(jiān)督員、菌種管理員及相關(guān)設(shè)備和材料管理員等崗位，可通過一人多崗設(shè)置。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：涉及微生物實(shí)驗(yàn)室崗位職責(zé)及培訓(xùn)，須考慮微生物實(shí)驗(yàn)室需增加相應(yīng)崗位及人員培訓(xùn)，微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量負(fù)責(zé)人的級(jí)別及組織架構(gòu)如何設(shè)置需要關(guān)注。
應(yīng)保證所有人員在上崗前接受培訓(xùn)內(nèi)容包括勝任工作所必需的設(shè)備操作、微生物檢驗(yàn)技術(shù)等方面的培
訓(xùn)培訓(xùn)，如無菌操作、培養(yǎng)基制備、消毒、滅菌、注平板、菌落計(jì)數(shù)、菌種的轉(zhuǎn)種、傳代和保藏、潔凈區(qū)域的微生物監(jiān)測、微生物檢查方法和鑒定基本技術(shù)等，經(jīng)考核合格后方可上崗。實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室生物安全方面的培訓(xùn)，熟悉生物安全操作知識(shí)和消毒滅菌知識(shí)，保證自身安全，防止微生物在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部污染。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制定所有級(jí)別確定實(shí)驗(yàn)人員的持續(xù)培訓(xùn)的需求，制定繼續(xù)教育計(jì)劃，保證知識(shí)與技能不斷的更新
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：人員上崗培訓(xùn)中增加潔凈區(qū)域的微生物監(jiān)測內(nèi)容實(shí)驗(yàn)室應(yīng)確定人員具備承擔(dān)相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)的能力，以及評(píng)估偏離影響程度的能力。可通過參加內(nèi)部質(zhì)量控制、能力驗(yàn)證或使用標(biāo)準(zhǔn)菌株等方法實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)等方式客觀評(píng)估檢驗(yàn)人員的能力，并授權(quán)從事相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)，必要時(shí)對(duì)其進(jìn)行再培訓(xùn)并重新評(píng)估。
微生物實(shí)驗(yàn)室使用的培養(yǎng)基可按處方配制，也可使用按處方生產(chǎn)的符合規(guī)定的脫水培養(yǎng)基，或直接采用商品化的預(yù)制培養(yǎng)基。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
商品化的成品脫水合成培養(yǎng)基或預(yù)制培養(yǎng)基除了應(yīng)附有應(yīng)設(shè)立接收標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行符合性驗(yàn)收：包括品名、批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)單位、外觀性狀（瓶蓋密封度、內(nèi)容物有無結(jié)塊霉變等）、處方和使用說明外，還應(yīng)注明、有效期、貯藏條件、適用性檢查試驗(yàn)生產(chǎn)商提供的質(zhì)控菌和用途報(bào)告和/或其他相關(guān)材料（如配方變更）▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
在制備培養(yǎng)基時(shí)，應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的脫水合成培養(yǎng)基或單獨(dú)配方組分進(jìn)行配制。脫水培養(yǎng)基應(yīng)附有處方和不應(yīng)使用說明，配制時(shí)應(yīng)按使用說明上的要求 操作以確保培養(yǎng)基的質(zhì)量符合要求，結(jié)塊、或顏色發(fā)生變化或其他物理性狀明顯改變的脫水合成培養(yǎng)基不得使用。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
為保證培養(yǎng)基質(zhì)量的穩(wěn)定可靠并符合要求，配制時(shí)，脫水合成培養(yǎng)基應(yīng)按使用說明上的要求操作，自制培養(yǎng)基應(yīng)按配方準(zhǔn)確配制。各脫水培養(yǎng)基或各配方組分應(yīng)準(zhǔn)確稱量，并要求有一定應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的精確度。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
應(yīng)按照生產(chǎn)商提供或使用者驗(yàn)證的參數(shù)進(jìn)行培養(yǎng)基應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的滅菌程序滅菌。商品化的成品預(yù)制培養(yǎng)基必須附有所用滅菌方法的資料。培養(yǎng)基滅菌一般采用濕熱滅菌技術(shù)，特殊培養(yǎng)基可采用薄膜過濾除菌等技術(shù)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
絕大多數(shù)的細(xì)菌和真菌培養(yǎng)基促生長的質(zhì)量。滅菌器中培養(yǎng)基的容積和裝載方式也將影響加熱的速度。因此，應(yīng)根據(jù)滅菌培養(yǎng)基的特性，進(jìn)行全面的滅菌程序驗(yàn)證。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
應(yīng)確定每批培養(yǎng)基滅菌后的 pH 值（冷卻至室溫 25℃測定）。若培養(yǎng)基處方中未列出 pH 值的范圍，除非經(jīng)驗(yàn)證表明培養(yǎng)基的 pH 值允許的變化范圍很寬，否則，pH 值的范圍不能超過規(guī)定值±0.2。如需滅菌后進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)使用滅菌或除菌的溶液。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
商品化的成品預(yù)制培養(yǎng)基標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)有名稱、批號(hào)、生產(chǎn)日期、失效期及培養(yǎng)基的有關(guān)特性，生產(chǎn)商和使用者應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)基使用說明書上的要求進(jìn)行貯藏，所采用的貯藏和運(yùn)輸條件應(yīng)使成品培養(yǎng)基最低限度的失去水分并提供機(jī)械保護(hù)。試驗(yàn)的菌種可根據(jù)培養(yǎng)基的用途從相關(guān)通則附錄中進(jìn)行選擇
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
用于環(huán)境監(jiān)控的培養(yǎng)基須特別防護(hù)，最好要雙層包裝和終端滅菌，如果不能采用終端滅菌的培養(yǎng)基，那么在使用前應(yīng)進(jìn)行 100%的預(yù)培養(yǎng)以防止外來的污染物帶到環(huán)境中及避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：去掉了自制培養(yǎng)基使用前要100%的預(yù)培養(yǎng)的要求，減輕工作量
實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有文件規(guī)定微生物實(shí)驗(yàn)用培養(yǎng)基、原材料及補(bǔ)充添加物的采購、驗(yàn)收、貯藏、制備、滅菌、質(zhì)量檢查與使用的全過程，并對(duì)培養(yǎng)基的驗(yàn)收、制備、滅菌、貯藏（包括滅菌后）、質(zhì)量控制試驗(yàn)和使用情況等進(jìn)行記錄，包括培養(yǎng)基名稱，制造商、批號(hào)、表觀特性、配制日期和配制 人員的標(biāo)識(shí)、稱量、配制及分裝的體積、pH值、滅菌設(shè)備及程序等，按處方配制的培養(yǎng)基記錄還應(yīng)包括成分名稱及用量。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
實(shí)驗(yàn)用關(guān)鍵試劑，在開啟使用和貯藏過程中，應(yīng)對(duì)每批試劑的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)試劑進(jìn)行管理控制，保存和記錄相關(guān)資料。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)標(biāo)明配制的所有試劑、試液及溶液的應(yīng)貼好標(biāo)簽，標(biāo)明名稱、制備依據(jù)、適用性、濃度、效價(jià)、貯藏條件、制備日期、有效期及制備人等信息。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
藥品微生物檢驗(yàn)用的試驗(yàn)菌來自認(rèn)可的國內(nèi)或國外菌種保藏機(jī)構(gòu)的應(yīng)為有明確來源的標(biāo)準(zhǔn)菌株，或使用與標(biāo)準(zhǔn)菌株所有相關(guān)特性等效的可以溯源的商業(yè)派生菌株。標(biāo)準(zhǔn)菌株的應(yīng)來自認(rèn)可的國內(nèi)或國外菌種保藏機(jī)構(gòu)，其復(fù)蘇、復(fù)壯或培養(yǎng)物的制備應(yīng)按供應(yīng)商提供的說明或按已驗(yàn)證的方法進(jìn)行。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
工作區(qū)域與辦公區(qū)域應(yīng)分開。微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)專用，并與生產(chǎn)、辦公等其他領(lǐng)域區(qū)域分開尤其是生產(chǎn)領(lǐng)域
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：其他區(qū)域是否包括非微生物檢驗(yàn)區(qū)域，和第3項(xiàng)關(guān)聯(lián)下是否以后會(huì)要求微生物實(shí)驗(yàn)室從QC實(shí)驗(yàn)室中獨(dú)立劃分出來
微生物實(shí)驗(yàn)室的布局與設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮到試驗(yàn)設(shè)備安裝、良好微生物實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范和實(shí)驗(yàn)室安全的要求。以能獲得可靠的檢測結(jié)果為重要依據(jù)，且符合所開展微生物檢測活動(dòng)生物安全等級(jí)的需要。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)劃分成包括相應(yīng)的潔凈區(qū)域和活菌操作生物安全控制區(qū)域，同時(shí)應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康模跁r(shí)間或空間上有效分隔不相容的實(shí)驗(yàn)活動(dòng)，將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低。活菌操作生物安全控制區(qū)域應(yīng)該配備滿足要求的生物安全柜，以避免危害性的生物因子對(duì)實(shí)驗(yàn)人員和實(shí)驗(yàn)環(huán)境造成的危害。霉菌試驗(yàn)要有適當(dāng)?shù)拇胧┓乐规咦游廴经h(huán)境。對(duì)人或環(huán)境有危害的樣品應(yīng)采取相應(yīng)的隔離防護(hù)措施。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
微生物基因擴(kuò)增檢測實(shí)驗(yàn)室原則上應(yīng)設(shè)分隔開的工作區(qū)域以防止污染，包括（但不限于）試劑配制與貯存區(qū)、核酸提取區(qū)、核酸擴(kuò)增區(qū)和擴(kuò)增產(chǎn)物分析區(qū)。同時(shí)，應(yīng)對(duì)上述區(qū)域明確標(biāo)識(shí)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
一些樣品若需要證明微生物的生長或進(jìn)一步分析培養(yǎng)物的特性，如再培養(yǎng)、染色、微生物鑒定或其他確定試驗(yàn)均應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室的活菌操作應(yīng)在生物安全控制區(qū)域進(jìn)行。任何出現(xiàn)微生物生長的培養(yǎng)物不得在實(shí)驗(yàn)室無菌潔凈區(qū)域內(nèi)打開。對(duì)染菌的樣品及培養(yǎng)物應(yīng)有效隔離，以減少假陽性結(jié)果的出現(xiàn)。病原微生物的分離鑒定工作應(yīng)在二級(jí)相應(yīng)級(jí)別的生物安全實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)進(jìn)出潔凈區(qū)域的人和物建立控制程序和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)可能影響檢驗(yàn)結(jié)果的工作（如潔凈度驗(yàn)證及監(jiān)測、消毒、清潔維護(hù)等）或涉及生物安全的設(shè)施和環(huán)境條件的技術(shù)要求能夠有效地控制、監(jiān)測并記錄。當(dāng)條件滿足檢測方法要求方可進(jìn)行樣品檢測工作。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
為保證儀器設(shè)備處于良好工作狀態(tài)，應(yīng)定期對(duì)其進(jìn)行維護(hù)和性能驗(yàn)證，并保存相關(guān)記錄。儀器設(shè)備若脫離實(shí)驗(yàn)室或被檢修，恢復(fù)使用前應(yīng)其對(duì)其檢查或校準(zhǔn)，以保證重新確認(rèn)其性能符合要求。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
天平和標(biāo)準(zhǔn)砝碼應(yīng)定期進(jìn)行校準(zhǔn)，天平使用過程應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)砝碼進(jìn)行校準(zhǔn)。每次使用完后應(yīng)及時(shí)清潔，必要時(shí)用非腐蝕消毒劑進(jìn)行消毒。微生物實(shí)驗(yàn)室對(duì)容量測定設(shè)備如自動(dòng)分配儀、移液槍、移液管等應(yīng)進(jìn)行檢定，以確保儀器準(zhǔn)確度。標(biāo)有各種使用體積的儀器需要對(duì)使用時(shí)的體積進(jìn)行精密度的檢查，并且還要測定其重現(xiàn)性。對(duì)于一次性使用的容量設(shè)備，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該從公認(rèn)的和具有相關(guān)質(zhì)量保證系統(tǒng)
的公司購買。對(duì)儀器適用性進(jìn)行初次驗(yàn)證后，要對(duì)其精密度隨時(shí)進(jìn)行檢查。必要時(shí)應(yīng)該對(duì)每批定容設(shè)備進(jìn)行適用性檢查。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：減少工作量
滅菌設(shè)備的滅菌效果應(yīng)滿足使用要求。應(yīng)使用多種傳感器（如：溫度、壓力等）監(jiān)控滅菌過程。對(duì)實(shí)際應(yīng)用的滅菌條件和裝載狀態(tài)需定期進(jìn)行性能驗(yàn)證，經(jīng)過維修或工藝變化等可能對(duì)滅菌效果產(chǎn)生影響時(shí)，應(yīng)重新驗(yàn)證。應(yīng)定期使用生物指示劑檢查滅菌設(shè)備的效果并記錄，指示劑應(yīng)放在不易達(dá)到滅菌的部位。日常監(jiān)控可以采用物理或化學(xué)方式進(jìn)行。非簡單壓力容器操作人員需持有特種作業(yè)人員證書。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
應(yīng)由有資質(zhì)專業(yè)技能的人員進(jìn)行生物安全柜、層流超凈工作臺(tái)及高效過濾器的安裝與更換，要按照確認(rèn)的方法進(jìn)行現(xiàn)場生物和物理的檢測，并定期進(jìn)行再驗(yàn)證。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：從官方認(rèn)可向企業(yè)培訓(xùn)傾斜
懸浮粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器應(yīng)定期進(jìn)行校準(zhǔn)；pH 計(jì)、傳導(dǎo)計(jì)天平和其它類似儀器的性能應(yīng)定期或在每次使用前確認(rèn)；
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
試驗(yàn)樣品的采集，應(yīng)遵循隨機(jī)抽樣的原則，并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員在受控條件下進(jìn)行抽樣。如有可能，，如需無菌抽樣，應(yīng)采用無菌操作技術(shù)，并在具有無菌條件的特定抽樣區(qū)域中進(jìn)行。抽樣時(shí)，須采用無菌操作技術(shù)進(jìn)行取樣，防止樣品受到微生物的污染而導(dǎo)致假陽性的結(jié)果環(huán)境應(yīng)監(jiān)測并記錄，同時(shí)還需記錄采樣時(shí)間。抽樣的任何消毒過程（如抽樣點(diǎn)的消毒）不能影響樣品中微生物的檢出。所抽樣的容器應(yīng)貼有唯一性的品應(yīng)有清晰標(biāo)識(shí)，注明避免樣品混淆和誤用。標(biāo)識(shí)應(yīng)包括樣品名稱、批號(hào)、抽樣日期、采樣容器、抽樣人等。抽樣應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的人員使用無菌設(shè)備在無菌條件下進(jìn) 行無菌操作。抽樣環(huán)境狀況應(yīng)監(jiān)測并記錄，同時(shí)還需記錄采樣時(shí)間信息，使標(biāo)識(shí)安全可見并可追溯。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
樣品的任何異常狀況在檢驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)有說明。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)按照書面管理程序?qū)悠愤M(jìn)行保留和處置。如果實(shí)驗(yàn)用的是已知被污染的樣品，應(yīng)該在丟棄前進(jìn)行滅菌應(yīng)經(jīng)過無害化處理。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
藥典方法或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法是經(jīng)過驗(yàn)證的，當(dāng)進(jìn)行在引入檢測之前，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)證實(shí)能夠正確地運(yùn)用這些方法。樣品檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)所采用的方法應(yīng)經(jīng)適用性確認(rèn)。當(dāng)發(fā)布機(jī)構(gòu)修訂了標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)在所需的程度上重新進(jìn)行方法適用性確認(rèn)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有妥善處理廢棄樣品、過期(或失效)培養(yǎng)基和有害廢棄物的設(shè)施和制度，旨在減少檢查環(huán)境和材料的污染。污染廢棄物的管理應(yīng)符合國家和地方法規(guī)的要求，并應(yīng)交由當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門資質(zhì)認(rèn)定的單位進(jìn)行最終處理必須符合國家環(huán)境和健康安全規(guī)定。處置，由專人負(fù)責(zé)并書面記錄和存檔。藥品微生物實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)應(yīng)當(dāng)制定針對(duì)類似于帶菌培養(yǎng)物溢出的意外所操作微生物危害的安全應(yīng)急預(yù)案，規(guī)范生物安全事故發(fā)生時(shí)的操作流程和方法，避免和減少緊急事件制定處理規(guī)程對(duì)人員、設(shè)備和工作的傷害和影響。如：活的培養(yǎng)物灑出必須就地處理，不得使培養(yǎng)物污染擴(kuò)散。實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)配備消毒劑、化學(xué)和生物學(xué)的溢出處理盒等相關(guān)裝備。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：加入EHS要求和第三項(xiàng)人員配備相對(duì)應(yīng)
為保證評(píng)估實(shí)驗(yàn)室在每個(gè)工作日檢測結(jié)果的持續(xù)有效，連貫性和與檢測標(biāo)準(zhǔn)的一致性，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制定對(duì)所承擔(dān)的工作進(jìn)行連續(xù)評(píng)估的程序。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制訂質(zhì)量控制程序和計(jì)劃，對(duì)內(nèi)部質(zhì)量控制活動(dòng)的實(shí)施內(nèi)容、方式、責(zé)任人及結(jié)果評(píng)價(jià)依據(jù)作出明確的規(guī)定。質(zhì)量控制計(jì)劃應(yīng)盡可能覆蓋實(shí)驗(yàn)室的所有檢測人員和所有檢測項(xiàng)目。對(duì)于藥品微生物檢測項(xiàng)目，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)可定期對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境的潔凈度、培養(yǎng)基的適用性、滅菌方法、菌株純度和活性（包括性能）、試劑的質(zhì)量等進(jìn)行監(jiān)控并詳細(xì)記錄。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)定期對(duì)檢測使用標(biāo)準(zhǔn)樣品（如需氧菌總數(shù)標(biāo)準(zhǔn)樣品等）、質(zhì)控樣品或用標(biāo)準(zhǔn)菌株人工污染的樣品等開展內(nèi)部質(zhì)量控制，并根據(jù)工作量、人員進(jìn)行技術(shù)考核?？梢酝ㄟ^加標(biāo)試樣的使用、平行實(shí)驗(yàn)和參加水平、能力驗(yàn)證等方法使每個(gè)檢測人員所檢測項(xiàng)目的可變性處于控制之下，以 保證檢驗(yàn)結(jié)果的一致性。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)重要的檢驗(yàn)結(jié)果、外部評(píng)審等情況明確規(guī)定質(zhì)控頻次。在實(shí)施人員比對(duì)、設(shè)備如自動(dòng)化檢驗(yàn)儀器等進(jìn)行比對(duì)比對(duì)和方法比對(duì)時(shí)，要選取均勻性和穩(wěn)定性符合要求的樣品進(jìn)行。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：從生產(chǎn)過程控制延伸到檢驗(yàn)過程控制，為調(diào)查的可追溯性提供便捷。
外部質(zhì)量評(píng)估：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對(duì)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分析，適時(shí)改進(jìn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性依賴于試驗(yàn)嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行，而標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)指出如何進(jìn)行正確的試驗(yàn)操作。為保證數(shù)據(jù)完整性，實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)包含所有關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，以便確認(rèn)數(shù)據(jù)的完整性確保可重復(fù)該實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
實(shí)驗(yàn)室原始記錄至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：實(shí)驗(yàn)日期、檢品名稱、實(shí)驗(yàn)人員姓名、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程編號(hào)或方法、實(shí)驗(yàn)結(jié)果、偏差（存在時(shí)）、實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)參數(shù)（所使用的如環(huán)境、設(shè)備、菌種、培養(yǎng)基和批號(hào)以及培養(yǎng)溫度等）、主管/復(fù)核人簽名。實(shí)驗(yàn)記錄寫錯(cuò)時(shí)，用單線劃掉并簽字。原來可以是紙質(zhì)的，也可以是電子的。實(shí)驗(yàn)記錄的修改應(yīng)可追溯到前一個(gè)版本，并能保存原始及修改后的數(shù)據(jù)和文檔，包括修改日期、修改內(nèi)容和修改人員。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
歸檔的數(shù)據(jù)不能抹去或被覆蓋。所有實(shí)驗(yàn)室記錄應(yīng)以文件形式應(yīng)確保安全。電子數(shù)據(jù)應(yīng)定期備份，其備份及恢復(fù)流程必須經(jīng)過驗(yàn)證。紙質(zhì)數(shù)據(jù)應(yīng)便于查閱。數(shù)據(jù)的保存并防止意外遺失， 記錄應(yīng)存放在特定的地方并有登記期限應(yīng)滿足相應(yīng)規(guī)范要求，并建立數(shù)據(jù)銷毀規(guī)程，數(shù)據(jù)的銷毀應(yīng)經(jīng)過審批。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
樣品檢驗(yàn)應(yīng)有重試的程序，如果依據(jù)分析調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)有錯(cuò)誤而判實(shí)驗(yàn)結(jié)果無效。那么這種情況必須記錄。實(shí)驗(yàn)室也必須認(rèn)可復(fù)試程序，，應(yīng)進(jìn)行重試。如果需要，可按相關(guān)規(guī)定重新抽樣，但抽樣方法不能影響不符合規(guī)定結(jié)果的分析調(diào)查。上述情況應(yīng)保留相關(guān)記錄。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
檢驗(yàn)過程出現(xiàn)與微生物相關(guān)的不合規(guī)范的數(shù)據(jù)，均屬于微生物數(shù)據(jù)偏差（Microbial Data deviation, MDD）。對(duì)實(shí)驗(yàn)室偏差數(shù)據(jù)的調(diào)查，有利于持續(xù)提高實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的可靠性。所有程序和支持文件，應(yīng)保持現(xiàn)行有效并易于人員取閱。涉及生物安全的操作現(xiàn)場應(yīng)防止文件被污染。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
9204 微生物鑒定指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則為非無菌藥品微生物限度控制菌檢查中疑似菌的鑒定，以及藥物原料、輔料、制藥用水、中間體中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品和環(huán)境等中檢出微生物的鑒定提供指導(dǎo)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
藥典通則通用技術(shù)要求相應(yīng)章節(jié)中對(duì)檢出微生物的鑒定做了明確規(guī)定，如“非無菌產(chǎn)品的微生物檢查：控制菌檢査（通則1106)”中選擇培養(yǎng)基或指示培養(yǎng)基上發(fā)現(xiàn)的疑似菌落需進(jìn)行鑒定
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
無菌產(chǎn)品的控制菌檢査一般應(yīng)達(dá)到種屬藥典規(guī)定的水平；無菌試驗(yàn)結(jié)果陽性和、無菌生產(chǎn)模擬工藝（如培養(yǎng)基模擬灌裝）失敗、環(huán)境嚴(yán)重異常事件時(shí)，對(duì)檢出的微生物鑒定至少達(dá)到種屬水平，必要時(shí)需達(dá)到菌株水平。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
未知菌鑒定時(shí)通過與微生物鑒定系統(tǒng)中的標(biāo)準(zhǔn)參考微生物(模式菌株等、標(biāo)準(zhǔn)菌株或經(jīng)確認(rèn)的菌株）的特征（基因型和/或表型）相匹配來完成。如果數(shù)據(jù)庫中沒有此模式對(duì)應(yīng)的菌株信息，就無法獲得正確的鑒定結(jié)果
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
常見的初篩試驗(yàn)包括革蘭染色、芽孢形態(tài)觀察，染色、鏡檢觀察染色結(jié)果和細(xì)胞形態(tài)（或氫氧化鉀拉絲試驗(yàn)）、重要的生化反應(yīng)等
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
目前已有的基于碳源利用和生化反應(yīng)特征化學(xué)分類的鑒定方法在進(jìn)行結(jié)果判斷時(shí)需借助于系統(tǒng)自身的鑒別鑒定數(shù)據(jù)庫單獨(dú)的表型鑒定結(jié)果就能給出充足一定的信息幫助調(diào)查人員進(jìn)行深入調(diào)查所以DNA-DNA雜交、聚合酶鏈式反應(yīng)、1 6S rR N A序列和18S rRNA序列、多位點(diǎn)，DNA探針、DNA-DNA雜交，多為點(diǎn)序列分型、焦磷酸測序、D N A探針和核糖體分型分析核糖體分型分析，16S核糖體RNA(16S ribosomal RNA)核酸測序、18S核糖體RNA（18S ribosomal RNA)核酸測序、間轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（Internal transcribed spacer,ITS）核酸測序和全基因組合測序等基因型微生物鑒定方法理論上更值得信賴?；蜩b定法不但技術(shù)水平需要保證，還需要昂貴的分析設(shè)備和材料，通常僅在關(guān)鍵在無菌檢查結(jié)果陽性、非無菌藥品控制菌檢查中疑似菌的鑒定、環(huán)境監(jiān)控異常、偏差調(diào)查、培養(yǎng)基模擬灌裝失敗等微生物調(diào)查中使用，如產(chǎn)品不合格調(diào)查。若使用，方法必須經(jīng)過確認(rèn)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
表2 系統(tǒng)發(fā)育典型的分析方法是通過比較細(xì)菌16S
rRNA或真菌18S rRNA基因的部分ITS區(qū)域堿基序列來實(shí)現(xiàn)，即經(jīng)過聚合酶鏈反應(yīng)（PCR)進(jìn)行基因擴(kuò)增、電泳分離擴(kuò)增產(chǎn)物、以雙脫氧鏈終止法進(jìn)行堿基測序，然后與經(jīng)驗(yàn)證過的專用數(shù)據(jù)庫或利用公共的數(shù)據(jù)庫(不一定經(jīng)過驗(yàn)證)進(jìn)行比對(duì)
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
表2微生物分類學(xué)的基因型/系統(tǒng)發(fā)育的特征基因型：DNA-DNA雜交、DNA堿基比例（如G+C)、核酸序列、限制性酶切片段圖譜和DNA探針 系統(tǒng)發(fā)育結(jié)構(gòu)：16SrRNA序列和18SrRNA序列、26SrRNA序列、ITS區(qū)基序、 全基因組序列該方法經(jīng)過樣品收集、核酸提取、目的片段擴(kuò)增、雜交和檢測等步驟對(duì)所用的微生物鑒定系統(tǒng)的鑒定結(jié)果應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)還應(yīng)考慮其一致性水平，合適的微生物鑒定系統(tǒng)，試驗(yàn)菌株與模式參考微生物的一致性水平通常應(yīng)大于90%一般而言，微生物親緣關(guān)系同源性小于或等于97%被認(rèn)定為不同的屬，那些親緣關(guān)系同源性小于或等于99%被認(rèn)定為不同的種
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
細(xì)菌16SrDNArRNA基因核酸序列和真菌的18SrDNA為各自的ITS核酸序列在結(jié)構(gòu)與功能上具有高度保守序列區(qū)域，對(duì)種水平的鑒定是非常有用的，但不足以區(qū)分親緣關(guān)系近的不同種或同種中的不同株。與此相反，性，是微生物核酸測序鑒定和分類中得廣泛應(yīng)用的DNA特征性核酸序列之一，方法易標(biāo)準(zhǔn)化，鑒定結(jié)果可以滿足一般菌株鑒定的要求。限制性核酸內(nèi)切酶進(jìn)行酶解的Southern雜交是能有效地顯示兩個(gè)株之間的差異。如果帶型表現(xiàn)的完全相同則僅能說明限制性核酸內(nèi)切酶在兩株菌根據(jù)菌株基因組的那個(gè)DNA中的特定區(qū)域是否具有相似的酶切位點(diǎn)，要證明兩株菌是同一株時(shí)應(yīng)該包括兩個(gè)或更多不同限制性核酸是否可得到一致的酶切雜交譜帶，進(jìn)行菌株的鑒定和分類，適用于菌株之間的同源性分析。脈沖場凝膠電泳是根據(jù)菌株基因組DNA中限值性內(nèi)切酶的酶解物，每個(gè)內(nèi)切酶都可得到一定的DNA區(qū)域的譜帶，所有來自兩株菌的譜帶都必須完全一致。如脈沖場電泳等，就是利用此原理后條帶的數(shù)量和大小，進(jìn)行菌株分型的技術(shù)手段，應(yīng)用于菌株之間的同源性分析時(shí)，結(jié)果較限制性核酸內(nèi)切酶酶解的方法更準(zhǔn)確。全基因組核酸測序可以得到菌株核酸水平的全部遺傳信息，通過核酸測序的比對(duì)分析，進(jìn)行菌株的鑒定、分析與溯源，結(jié)果更加客觀、準(zhǔn)確，是溯源分析技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)。在區(qū)分的同源性高的不同種或同種中的不同株時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要，采用適宜的基因型鑒定方法或采用多種方法聯(lián)用，對(duì)鑒定結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：工作不涉及無法給出建議
9205 藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室微生物監(jiān)測和控制指導(dǎo)原則
藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室是指用于藥品無菌或微生物檢驗(yàn)用的潔凈實(shí)驗(yàn)室區(qū)域、隔離系統(tǒng)及其他受控環(huán)境。潔凈實(shí)驗(yàn)室若有超凈工作臺(tái)、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)等的關(guān)鍵設(shè)備發(fā)生重大變化時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行參數(shù)測試。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
表1 各級(jí)別潔凈環(huán)境物理參數(shù)建議標(biāo)準(zhǔn)及最長監(jiān)測周期 潔凈區(qū)壓差、溫度和相對(duì)濕度最長監(jiān)測周期，壓差每周6個(gè)月/次，溫度每次實(shí)驗(yàn)6個(gè)月/次，相對(duì)濕度每次實(shí)驗(yàn)6個(gè)月/次
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：關(guān)于壓差、溫濕度的監(jiān)測頻次放寬
藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室應(yīng)定期進(jìn)行微生物日常監(jiān)測，和定期監(jiān)測，日常監(jiān)測一般包括壓差、溫度、相對(duì)濕度等；定期監(jiān)測應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上建立潔凈環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃。定期監(jiān)測內(nèi)容包括物理參數(shù)、非生物活性的空氣懸浮粒子和有生物活性的微生物監(jiān)測，其中微生物監(jiān)測包括環(huán)境浮游菌和沉降菌監(jiān)測，及關(guān)鍵的檢測臺(tái)面、人員操作服表面及5指手套等的微生物檢測。當(dāng)潔凈區(qū)有超凈工作臺(tái)、空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)等關(guān)鍵設(shè)備發(fā)生重大改變時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行監(jiān)測；當(dāng)微生物監(jiān)測結(jié)果或樣品測定結(jié)果產(chǎn)生偏離，經(jīng)評(píng)估潔凈區(qū)可能存在被污染的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔消毒后重新進(jìn)行監(jiān)測。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：需要修改相關(guān)文件，以滿足要求
懸浮粒子監(jiān)測1 懸浮粒子監(jiān)測方法 除取樣點(diǎn)的選擇和數(shù)量取樣量和取樣時(shí)間外，藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室懸浮粒子的監(jiān)測參考《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法》的現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。2 取樣點(diǎn)的選擇和數(shù)量 取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)具有代表性，應(yīng)考慮潔凈室布局、 設(shè)備配置和氣流系統(tǒng)的特點(diǎn)，可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況在最少取樣點(diǎn)數(shù)量基礎(chǔ)上增加取樣點(diǎn)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：潔凈區(qū)懸浮粒子采樣點(diǎn)變化，與國標(biāo)對(duì)接統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 1微生物監(jiān)測方法
1. 微生物監(jiān)測方法藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室懸浮粒子的監(jiān)測《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮粒子的測試方法》的現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。沉降菌的監(jiān)測照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法》的現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行；浮游菌的監(jiān)測照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法》的現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,浮游菌采樣器可選擇撞擊式采樣器或?yàn)V膜式采樣器等。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：浮游菌采樣器進(jìn)行了相對(duì)明確規(guī)定
2、接觸碟法和擦拭法采用的培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度和時(shí)間同浮游菌或沉降菌監(jiān)測。表面菌測定應(yīng)在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行。環(huán)境浮游菌、沉降菌及表面微生物監(jiān)測用培養(yǎng)基一般采用胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基（TSA），必要時(shí)可加入適宜的中和劑。當(dāng)監(jiān)測結(jié)果有疑似真菌或考慮季節(jié)因素影響時(shí)，可增加沙氏葡萄糖瓊脂 培養(yǎng)基(SDA)。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
3. 監(jiān)測頻次及項(xiàng)目 在藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控中，監(jiān)測頻次及監(jiān)測項(xiàng)目建議按表224進(jìn)行。如果出現(xiàn)連續(xù)超過糾偏限和警戒限、關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)有污染微生物存在、空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行任何重大的維修、消毒規(guī)程改變、設(shè)備有重大維修或增加、潔凈室（區(qū)）結(jié)構(gòu)或區(qū)域分布有重大變動(dòng)、引起微生物污染的事故、日常操作記錄反映出傾向性的數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)考慮修改監(jiān)測頻次重新評(píng)估監(jiān)測程序的合理性。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
223微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)各潔凈級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)見表3.各潔凈級(jí)別環(huán)境微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)見表445①表中各數(shù)值均為各個(gè)取樣點(diǎn)的平均值；測定值；③如果試驗(yàn)時(shí)間少于4小時(shí)，則仍應(yīng)使用表中的限度。表5注解中③A級(jí)環(huán)境的樣品，正常情況下應(yīng)無微生物污染。561數(shù)據(jù)分析 應(yīng)當(dāng)對(duì)日常環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和回顧，通過收集的數(shù)據(jù)和趨勢(shì)分析，總結(jié)和評(píng)估潔凈實(shí)驗(yàn)室是否受控，評(píng)估警戒限和是否合適，評(píng)估所評(píng)估及所采取的糾偏措施是否合適。恰當(dāng)。應(yīng)當(dāng)正確評(píng)估微生物污染，不僅僅關(guān)注微生物數(shù)量和種類，更應(yīng)關(guān)注微生物污染檢出的頻率，往往通常在一個(gè)采樣周期內(nèi)同一環(huán)境中多點(diǎn)發(fā)現(xiàn)微生物污染，可能預(yù)示著風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估。幾個(gè)位點(diǎn)同時(shí)有污染的現(xiàn)象也可能由不規(guī)范的采樣操作引起，所以在得出環(huán)境可能失控的結(jié)論之前，應(yīng)仔細(xì)回顧采樣操作過程。在污染后的幾天對(duì)環(huán)境進(jìn)行重新采樣對(duì)于調(diào)查污染原因意義不大，因?yàn)椴蓸舆^程不具有可重復(fù)性。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
為了保證藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室環(huán)境維持適當(dāng)?shù)乃剑?/span>并處于受控狀態(tài)，除應(yīng)保持空調(diào)系統(tǒng)的良好運(yùn)行狀態(tài)，對(duì)設(shè)施進(jìn)行良好維護(hù)外，潔凈室內(nèi)人員應(yīng)嚴(yán)格遵守良好的行為規(guī)范，并定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)控，減少人員干預(yù)比檢測更有效。其次是通過 有效控制人員和物品的移動(dòng)，適當(dāng)?shù)目刂茰囟群蜐穸取?/span>監(jiān)測，微生物控制措施還包括良好的清潔和衛(wèi)生處理，應(yīng)定期對(duì)藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行清潔和消毒，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，并在規(guī)定的有效期內(nèi)使用，A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。所采用的化學(xué)消毒劑應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證或有證據(jù)表明其消毒效果，其種類應(yīng)當(dāng)多于一種，并定期進(jìn)行更換以防止產(chǎn)生耐受菌株。不得用紫外線消毒代替化學(xué)消毒。必要時(shí)，可采用氣體、熏蒸等適宜的方法降低潔凈區(qū)的衛(wèi)生死角的微生物污染，并對(duì)熏蒸劑消毒劑的殘留水平進(jìn)行驗(yàn)證。
▲ 應(yīng)對(duì)策略及注意事項(xiàng)：基本無影響
純水設(shè)備， 無錫純水設(shè)備,無錫水處理設(shè)備，無錫去離子水設(shè)備, 醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。。
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